该项研究成果已在Frontiers旗下期刊《Frontiers in Pediatrics》（IF: 2.1）发表，揭示了遗传易感性与门冬酰胺酶治疗之间错综复杂的关联，凸显了基因筛查在提前预警潜在并发症、定制个性化诊疗路径方面的巨大潜力。 论文发布截图，点击文末“阅读原文”查阅全文
研究背景
急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）是儿童时期最常见的血液系统恶性肿瘤。门冬酰胺酶则是治疗儿童B-ALL的一线化疗药物[1]。但该药物易引发一系列严重不良反应，其中就包括门冬酰胺酶相关胰腺炎（AAP）。AAP患者通常表现出类似急性胰腺炎的症状，如腹痛、恶心、呕吐和发热等。AAP在儿童和青少年中尤为多见，是中断或停止使用门冬酰胺酶治疗B-ALL的主要原因之一。
AAP的发生不仅与药物本身毒性有关，还可能与多种基因变异密切相关，尤其是PRSS1、SPINK1、CPA1等[2]。然而，目前针对儿童ALL患者进行胰腺炎致病基因筛查并非标准实践，可能导致某些患儿对门冬酰胺酶的耐受性被低估，AAP风险增加。此外，携带胰腺炎相关遗传易感因素的儿童ALL患者较为罕见，也极大限制了临床对特定基因变异在AAP发生以及ALL治疗中作用的深入理解。
研究内容 B-ALL的诊断
本例患儿为4岁3个月女性，因发热半天就诊，入院血常规提示多项异常——白细胞：1.1×10^9/L，红细胞：3.15×10^12/L，血红蛋白：89g/L，血小板：510×10^9/L，单核细胞：0.04×10^9/L。外周血涂片提示原始淋巴细胞增多，血液病MICM综合诊断提示B-ALL。
B-ALL治疗及AAP的发生 据中国儿童肿瘤专业委员会急淋多中心协作组方案（CCCG-ALL-2015），予以患儿标危诱导方案（含培门冬酶）治疗。 患儿于治疗第10天出现呕吐、腹痛，血淀粉酶508.0u/l，腹部CT提示胰腺炎，考虑AAP。予以禁食，奥曲肽抑制胰酶分泌，乌司他丁抗炎补液对症治疗后好转，第19天行流式检测骨髓微小残留病灶（MRD），结果为1.2%。 患儿转中危方案治疗，于治疗第26天加门冬酰胺酶(欧文)，AAP随即复发。至此，停用门冬酰胺酶类药物，对症治疗后AAP好转。MRD于诱导治疗第46天转阴，并在接受巩固强化治疗、维持治疗后取得完全缓解。 基因筛查
利用全外显子测序、Sanger测序，研究人员最终确定患儿及其母亲均携带SPINK1 c.194+2T>C杂合变异（PVS1, PS1）。然而，患儿母亲身体健康，否认胰腺炎、血液系统疾病相关病史。因此，SPINK1 c.194+2T>C变异虽未直接导致患儿出现胰腺炎，但在其接受门冬酰胺酶治疗期间，这一基因变异极大地增加了患儿发生AAP的风险。
A. 患儿入院时骨髓细胞形态学结果；B. 第一次AAP发生时CT检查结果；C. 第二次AAP发生时CT检查结果；D. Sanger测序结果。
研究小结
这一研究不仅深化了对门冬酰胺酶相关胰腺炎发病机理的理解，更提示临床：基因背景差异可能导致不同患者对同一治疗方式反应各异。在儿童ALL治疗中，应重视遗传因素对AAP风险的影响，尤其是在特定高风险人群中，基因筛查可作为评估患者治疗风险、规避副作用、优化治疗方案的有力工具，助力临床在疗效和安全性之间找到最佳平衡点，更好地保护儿童ALL患者的健康。
参考文献 [1] Hijiya N, van der Sluis IM. Asparaginase-associated toxicity in children with acute lymphoblastic leukemia. Leuk Lymphoma. 2016;57(4):748-757. [2] Liu C, Yang W, Devidas M, et al. Clinical and Genetic Risk Factors for Acute Pancreatitis in Patients With Acute Lymphoblastic Leukemia. J Clin Oncol. 2016;34(18):2133-2140.
